Taman Nasional Manusela merupakan gabungan antara dua cagar alam,  Cagar Alam Wai Nua seluas 20.000 ha (SK Menteri Pertanian Nomor 557/Kpts/Um/12/1972 tanggal 7 Desember 1972) dan Cagar Alam Wai Mual seluas ± 18.300 ha (SK Menteri Pertanian Nomor 840/Kpts/Um/11/1980 tanggal 25 Nopember 1980), serta perluasannya yang berupa hutan produksi dan hutan lindung. Kedua areal tersebut diusulkan untuk menjadi calon taman nasional dengan surat pernyataan Menteri Pertanian Nomor 736/Mentan/X/1982 tanggal 14 Oktober 1982 dengan nama Taman Nasional Manusela Wai Nua/Wai Mual.

Pada tanggal 23 Mei 1997, Menteri Kehutanan mengeluarkan Surat Keputusan nomor 281/Kpts-VI/1997 tentang Penunjukan Taman Nasional Manusela seluas 189.000 Hektar, yang terletak di Kabupaten Daerah Tingkat II Maluku Tengah, Propinsi Daerah Tingkat I Maluku. Selanjutnya pada tanggal 8 April 2014, di tetapkan menjadi Taman Nasional Manusela melalui Surat Keputusan Menteri Kehutanan Nomor 2583/Menhut-VII/KUH/2014 tentang Penetapan Kawasan Hutan Taman Nasional Manusela Seluas 174.545,59 (Seratus Tujuh Puluh Empat Ribu Lima Ratus Empat Puluh Lima dan Lima Puluh Sembilan Perseratus) Hektar Yang Terletak Di Kabupaten Maluku Tengah, Provinsi Maluku.